DIABETES INFERTILIDADE IMPOTÊNCIA SEXUAL.

Associação de fatores determinantes para redução da fertilidade em homens diabéticos Revisão Bibliográfica Glauceni de Souza e Silva1 Fábio Asmar Andrade2 1- Pós-Graduando em nível de especialização do curso de especialização em Reprodução Humana da Pontifícia Universidade Católica de Goiás. 2- Professor Auxiliar I do Departamento de Biomedicina da Pontifícia Universidade Católica de Goiás. Coordenador do curso de especialização em Citopatologia Ginecológica. Resumo Os altos índices de prevalência mundiais da diabetes promovem ampla discussão sobre suas complicações. A infertilidade em homens diabéticos é uma questão que vem sendo discutida pela comunidade científica, mas ainda existe uma lacuna no entendimento dos mecanismos que provocam alterações na fertilidade masculina. A disfunção sexual erétil nesses indivíduos pode ser uma interação de fatores orgânicos, em que danos vasculares são os responsáveis, e psicogênicos. Assim, a microangiopatia diabética promove a oclusão dos pequenos vasos sanguíneos do pênis dificultando o enchimento de sangue ou provoca deficiência das válvulas ateroscleróticas, facilitando a fuga do sangue. Em indivíduos diabéticos que apresentam ejaculação retrógrada, a infertilidade parece acontecer com maior freqüência que em indivíduos diabéticos sem essa disfunção, no entanto o baixo controle glicêmico e a cronicidade da doença diabética tendem a agravar essa disfunção. Contudo, alterações metabólicas em homens diabéticos são responsáveis por alterações nos níveis de hormônios importantes na função sexual. Baixos níveis de testosterona são encontrados nesses indivíduos, o que prejudica a função testicular, ocorrendo diminuição do ejaculado. Dessa forma, a diminuição da contratilidade da vesícula seminal, causada principalmente pela neuropatia autonômica, colabora para a diminuição ou ausência de ejaculado. Acreditase que desordens da glândula tireóide em diabéticos, também afeta a função e morfologia testicular, causando queda na fertilidade. Ainda, a fragmentação do DNA espermático, umas das conseqüências da Neuropatia diabética, é resultado do acúmulo de produtos finais de glicação avançada (AGEs), o que provoca o estresse oxidativo e consequentemente, diminui a qualidade do embrião e a taxa de implantação. Esse trabalho tem como objetivo reunir e correlacionar esses fatores, afim de promover um melhor entendimento sobre os mecanismos que geram infertilidade em homens diabéticos. Palavras-chave: Infertilidade masculina, diabetes, neuropatia, disfunção sexual Abstract The high prevalence rates of diabetes promotes world wide discussion of its complications. Infertility in men with diabetes is an issue that has been discussed by the scientific community, but there is still a gap in understanding the mechanisms that cause changes in male fertility. Sexual dysfunction erectile these individuals may be an interaction of organic factors, which are responsible for vascular damage, and psychogenic. Thus, diabetic microangiopathy promotes occlusion of small blood vessels of the penis making it difficult to fill with blood or atherosclerotic deficiency causes the valves, facilitating the escape of blood. In diabetic individuals who have retrograde ejaculation, infertility seems to happen more frequently than in diabetic subjects without this disorder, however, the low blood glucose control and diabetic chronic disease tend to aggravate this condition. However, metabolic changes in diabetic men are responsible for changes in the levels of important hormones in sexual function. Low testosterone levels are found in these individuals, which affect testicular function, a decrease of ejaculate. Thus, the decreased contractility of seminal vesicle, mainly caused by autonomic neuropathy, contributes to the decreased or absent ejaculate. It is believed that disorders of the thyroid gland in diabetes, also affects testicular function and morphology, leading to decrease in fertility. Still, sperm DNA fragmentation, one of the consequences of diabetic neuropathy is the result of the accumulation of advanced glycation end products (AGEs), which causes oxidative stress and consequently decrease embryo quality and implantation rate. This study aims to gather and correlate these factors in order to promote a better understanding of the mechanisms that cause infertility in men with diabetes. Key words: Male infertility, diabetes, neuropathy, sexual dysfunction Objetivo O referido artigo objetiva realizar um levantamento bibliográfico da situação atual das principais causas de infertilidade masculina ligados a diabetes tipo 1 e 2 através de revisão bibliográfica. Materiais e Métodos Foram realizadas buscas de publicações nos bancos de dados da Biblioteca Regional de Medicina (BIREME), da National Library of Medicine (NLM) e National Center for Biotechnology Information (NCBI). A estratégia de busca elaborada, com artigos indexados por bancos de dados dessas bibliotecas, incluindo o LILACS, Scielo, MED LINE e Pubmed Central. Após a seleção dos artigos, foram lidos os resumos e identificados os que abrangiam o conteúdo da proposta de revisão. Foram pesquisados artigos que continham as palavras chaves: Infertilidade masculina, diabetes, neuropatia e disfunção sexual. Com essas palavras chaves, foram feitas buscas eletrônicas nos bancos de dados acima citados, para o corpo dos artigos selecionados. A amostra do trabalho é representativa dos resultados desta pesquisa. Por fim, foi realizada uma análise qualitativa, reunindo os pontos principais de cada texto, organizando-os de forma hierárquica, comparando e validando cada assunto. . Introdução A diabetes é uma doença de alta prevalência mundial, cujos índices vem crescendo de forma significativa, constituindo-se um importante problema de saúde pública (PONTES et al., 2011). Existe uma ampla discussão sobre a relação da infertilidade masculina e a diabetes, já que indivíduos do sexo masculino portadores de diabetes possuem algumas complicações que podem estar associadas a distúrbios de infertilidade (PETROIANU et al., 2009). Podemos relacionar como um dos fatores desencadeantes da queda de fertilidade, a diminuição dos níveis de testosterona. Os baixos níveis de testosterona, causados pela queda de insulina circulante no organismo, são responsáveis por prejudicar a função das células de Leydig, produtoras desse hormônio (PONTES et al., 2011). No entanto a diabetes é uma síndrome caracterizada por microangiopatia difusa, que afeta diversos tecidos e órgãos. As alterações vasculares decorrentes desta doença podem comprometer o sistema reprodutor masculino (BARBOSA et al., 2008), sendo a disfunção sexual erétil (DSE) um dos principais relatos encontrados em diversos estudos. A neuropatia diabética afeta o controle endócrino e, indiretamente, o controle sexual do organismo, podendo gerar algum tipo de disfunção sexual (McVARY et al., 1997). O estresse oxidativo tem sido citado como causa de distúrbios que afetam a função espermática normal (BANSAL e BILASPURI, 2010). Sendo responsável por isso, os produtos finais da glicação avançada (AGE), que interferem de forma significativa na fertilidade masculina em homens diabéticos. Em diabéticos, as AGEs causam danos no DNA espermático, alterando a motilidade dos espermatozóides (MALLIDIS et al., 2009). Disfunção erétil e diabetes. A disfunção sexual é definida como a incapacidade de ereção do homem para alcançar e / ou manter ereção adequada para atingir a atividade sexual satisfatória. A freqüência de disfunção erétil sexual (SED) é significativamente maior no diabético quando comparado à população em geral (CASTELO et al., 2003). A primeira informação sobre a ocorrência de impotência sexual como um efeito colateral de diabetes mellitus foi lançado em publicidade na Inglaterra em 1798. Nos mais de 200 anos decorridos desde então, a fisiopatologia desta doença e de outros que ocorrem com frequência em diabéticos continuam difíceis de explicar, mas têm como associação secundária, fatores psicógenos (QUEZADA VÁZQUEZ, 2002 apud GARCIA ÁLVAREZ et al., 1995). Em estudo realizado por Roth et al. (2003) foi identificado que a prevalência de disfunção erétil (DSE) aumentou com a idade e duração da doença, e houve associação entre o aumento da prevalência e o baixo nível de controle glicêmico. A DSE, sem dúvida, é o achado mais frequente dentre os distúrbios sexuais estudados. A microangiopatia, em indivíduos diabéticos, causa danos vasculares pela oclusão dos pequenos vasos sanguíneos do pênis ou pela deficiência das válvulas ateroscleróticas. Assim, provocando o enchimento insuficiente de sangue ou facilitando sua fuga, respectivamente (QUEZADA VÁZQUEZ, 2002 apud BRUNER e ROSSI, 1995). No entanto os fatores de risco que controlam o grau de incidência da disfunção erétil são modificáveis. Problemas psicológicos contribuem para essa disfunção, além das causas orgânicas (DE BERARDIS et al., 2007). O quadro clínico e etiológico exibe uma complexa interação entre influências físicas e psicológicas (FAIRBUM, 1981). A ejaculação retrograda e a diabetes A ejaculação retrógrada é o processo no qual o sêmen toma a direção da bexiga ao invés de ser lançado pela uretra para fora do corpo. A neuropatia diabética é uma frequente causa de ejaculação retrógrada, tendo como conseqüência principal a infertilidade masculina (PONTES et al., 2011). Quesada Vazquez (2002), deu atenção especial à ejaculação retrógada em homens diabéticos, relatando que 10,2% desses indivíduos possuem tal disfunção. Isso foi discordante dos achados literários de 1 a 2% (QUESADA VAZQUEZ, 2002). No entanto esse relato parece poder ser justificado pelo fato de o grupo estudado possuir 10 anos ou mais de cronicidade da doença diabética. Podemos inferir primariamente, portanto, que os danos gerados são agravados pela falta de controle glicêmico e avanço da diabetes. Alterações hormonais associadas à disfunção sexual em diabéticos Em homens diabéticos, o volume seminal e a quantidade de espermatozóides estão diminuídos, o que pode estar relacionado aos altos índices plasmáticos de LH e FSH. Isso pode ser explicado pela função prejudicada do eixo hipotálamo-hipófise testicular em homens diabéticos, e o controle glicêmico pode ser parcialmente responsável por essa disfunção, conforme estudo apresentado por Handelsman (1985) . No entanto, Petroianu et al. (2009) sugeriram que a neuropatia e a insuficiência vascular podem estar relacionadas à disfunção sexual em pacientes diabéticos tipo I e II, sem, entretanto, haver comprometimento do eixo hipotálamo-hifofisário-gonadal . Pimenta et al. (2005) confirmaram elevada prevalência de tireopatias entre pacientes com DM, principalmente do tipo 2, pois os distúrbios da função tireoidiana podem ser induzidos pelas alterações metabólicas do DM (I e II). Sendo assim desordens na função da glândula tireóide também podem ser associadas à anormalidades na morfologia e função testicular, assim como na diminuição da fertilidade e alterações na atividade sexual masculina (WAJNER et al. 2009) PONTES et al. 2011 verificaram que em ratos diabéticos, induzidos por estreptozocina, houve uma diminuição ou ausência de ejaculado e a suplementação com testosterona não foi suficiente para reverter a situação, comprovando achados de estudos anteriores. Apesar de alguns autores relatarem situação contrária, quando a suplementação com testosterona mantem-se por um tempo igual ou superior a 8 semanas (LONGHURST, 1990). Em estudo ultrassonográfico realizado por La Vignera et al. (2010), a presença de atonia funcional da vesícula seminal em homens diabéticos inférteis é verificada. Descoberta essa que reforça a hipótese de diminuição da contratilidade do ducto deferente da vesícula seminal, justificando a diminuição do volume espermático encontrado nesses indivíduos. A administração de insulina parece melhorar parcialmente a contração dos ductos deferentes, conforme experimento em ratos diabéticos, induzidos por estreptozocina (PONTES et al., 2011). Fragmentação do nDNA espermático em diabéticos Nos países industrializados tem se observado um crescente aumento de casos de diabetes em homens jovens, consequentemente afetando a fertilidade nesses indivíduos. Muitos trabalhos têm tentado explicar as causas desta infertilidade. Atualmente, a explicação mais aceita e discutida é que em homens diabéticos ocorre uma fragmentação no nDNA espermático, diminuindo a qualidade do embrião e a taxa de implantação (Morris et al., 2002; Henkel et al. 2003). Essa fragmentação do nDNA é resultado do acúmulo dos produtos finais da glicação avançada (AGEs). A glicação é o processo pelo qual os acúcares se ligam aos resíduos de amina livres. Estes produtos recém formados são chamados AGEs, que são tóxicos ao organismo por três mecanismos: Interação com o receptor de AGEs (RAGE); deposição no tecido, e na glicação in situ. (DAUROX et al., 2010). A hiperglicemia crônica induz modificações moleculares devido ao aumento na oxidação da glicose e dos lipídios, promovendo a formação de AGEs e estresse mitocondrial. O estresse oxidativo danifica o endotélio e provoca disfunção vascular e complicações diabéticas (BARBOSA et al., 2008). A concentração de AGEs total encontradas no plasma seminal de homens diabéticos são significativamente maiores que em não diabéticos , enquanto que nenhuma diferença significativa no plasma seminal entre os valores de metil carboxilisina (CML) nos dois grupos (diabéticos e não diabéticos) foram observadas. Além disso, a peroxidação lipídica no no plasma seminal foi significativamente maior em indivíduos diabéticos do que os não-diabéticos e uma capacidade antioxidante total (TAC) significativamente menor foi detectada no grupo diabético quando comparado aos não-diabéticos. Isso mostra um incremento na AGEs no plasma seminal de indivíduos diabéticos e pode sugerir um papel fundamental para o processo de glicação e aumento do estresse oxidativo na disfunção do sistema reprodutivo em estudo apresentado por Karimi et al. (2010). Assim, a superprodução de produtos da peroxidação lipídica e glicação pode participar no desenvolvimento de complicações diabéticas logo na infância e adolescência (KOSTALANSKÁ et al., 2009). A diabetes danifica o estado do processo ejaculatório dependente também da contratilidade do ducto deferente tendo como conseqüência a ausência de ejaculação de espermatozóides, resultante de problemas relacionados à liberação de noradrenalina na fenda sináptica, causada principalmente por neuropatia autonômica (PONTES et al., 2011). A neuropatia autonômica é uma das formas mais comuns e de maior gravidade da neuropatia diabética. Sendo que a sua forma genitourinária é responsável por disfunção erétil e ejaculação retrógrada. O envelhecimento e a disfunção sexual em diabéticos tipo 2 A idade é outro fator discutido quando se avalia a fertilidade masculina. Podemos adicionar a esse fator, o aumento da prevalência da diabetes melitus tipo 2 em indivíduos com idade avançada. Com o envelhecimento, observamos um declínio nos níveis de testosterona e aumento da gordura visceral, ambos fatores de risco para o desenvolvimento de resistência a insulina e consequentemente de DM2. Como temos visto, a hiperglicemia crônica pode ter efeito destrutivo sobre a microvasculatura testicular, acarretando diminuição do número e função das células de Leydig (BAHIA et al., 2003). Por outro lado, verificou se que a terapia de reposição testosterona diminui a gordura corporal e melhora a resposta à insulina (ALVAREZ et al. 2010). As disfunções do equilíbrio homeostático no metabolismo de carboidratos, gera um desequilíbrio no funcionamento de todos os órgãos e tecidos, em especial, as glândulas produtoras de hormônio, o hipotálamo e a hipófise, provocando alterações no perfil endócrino. As desordens na síntese de testosterona são causadas por mudanças a nível molecular das células de Leydig, resultando em baixos níveis desse hormônio e prejudicando a espermatogênese em indivíduos diabéticos. Algumas disfunções sexuais como, disfunção erétil e diminuição de libido estão associadas ao grau de desenvolvimento da doença diabética, pois essa doença leva gradualmente e progressivamente ao envelhecimento das células do corpo (DINULOVIC; RADONJIC, 1990). Verificou-se também que a diabetes pode provocar um comprometimento da fertilidade ainda na infância e adolescência. Visto que existe formação de AGEs em excesso, podendo comprometer também a função reprodutiva em jovens (KOSTALANSKÁ et al. 2009). Outros fatores O perfil metabólico dos testículos de ratos diabéticos apresentaram diminuição da colina, creatina, carnitina e aumento de lactato, alanina e mio-inositol. Os níveis de betaína encontrados foram aumentados na maioria dos ratos diabéticos, mas diminuídos em alguns animais com grave perda de peso corporal e condição física. Essas alterações nos níveis dos metabólitos de pequenas moléculas importantes na função espermática, acrescentam novos parâmetros de associação entre estes metabólitos e sua influência sutil no mecanismo de espermatogênese (MALLIDIS et al., 2007) Referências Bibliográficas 1. ALVAREZ, A.M.A.; SUAREZ, R.M.G.; FALCON, R.M.M. Papel de la testosterona y el cortisol em el sindorme metabolivo t la diabetes mellitus tipo 2. Revista Cubana Endocrinol, v.21, n.1, 2010. 2. BAHIA, L.; GOMES, M. Influência da idade e do diabetes sobre esteróides sexuais e SHBG em homens. Arq Bras Endocrinol Metab, v.47, n.3, 2003. 3. BANSAL A.K.; BILASPURI G.S. Impacts of oxidative stress and antioxidants on semen functions. Vet Med Int [Internet] 2010 [cited 2010 Nov 5]; 2010. 4. BARBOSA, J.H. P.; OLIVEIRA, S.L.; SEARA, L.T. 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